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卒後4年目薬剤師の小林友稀です.

以前にスタチンで横紋筋融解症(Rhabdomyolysis)を発症したが,心血管リスクを下げるためにスタチン再開が望ましいと考えられる症例を経験しました.

何となく,水溶性スタチンかつスタンダードスタチンであればリスクが低いのかなと思い,調べてみました.

PubMedで検索をかけると,2021年のスタチン誘発性横紋筋融解症のナラティブレビューを見つけたので,勉強してみました.


・スタチンによる横紋筋融解症の機序
スタチンによる横紋筋融解症の主なメカニズムは不明ですが,ユビキノンの減少により,骨格筋の壊死を誘発すると考えられています.

HMG-CoA経路は,コレステロールの産生以外にもユビキノン(コエンザイムQ)などの必須分子も産生しています.

ユビキノンミトコンドリア呼吸鎖の構成成分であり,ミトコンドリア電子伝達系の促進因子として働きます.そのためスタチンの作用によってHMG-CoA経路を阻害すると,ユビキノンの産生が阻害され,筋細胞のエネルギー産生が阻害され,筋細胞死を引き起こすと考えられています.


・脂溶性or水溶性で横紋筋融解症発症率の差はあるか?
In vitroの研究では,脂溶性スタチンの方が水溶性スタチンよりも筋萎縮作用が大きいことが示されています.“筋萎縮作用が大きい”とあるので,発症率ではなく発症した際の重症度という理解で良いかと思います.

具体的にはアトルバスタチンシンバスタチンフルバスタチンなどの脂溶性スタチンは,筋細胞において前述の機序によりアポトーシスタンパク質分解による筋細胞破壊を促進することが示されています.

これらの脂溶性スタチンは,受動輸送により脂質層膜簡単に通過することができるため,より強い筋毒性を示すようです.


また,横紋筋融解症の発症率アトルバスタチンおよびシンバスタチンを服用している患者でより一般的(よく見られるという意味?)であるとの報告があります.

ただし,これはそれだけ使用患者が多いという背景も考慮すべきですし,さらに元の論文をあたると,アトルバスタチン80mg/dシンバスタチン120mg/dなど,日本の感覚で言えばかなりの高用量を使用している点も考慮すべきだとは思います.


・スタチンの種類ごとの発症率の差を作る要因は?
スタチンの作用点であるOATPアイソフォーム(構造が異なるが,同じ機能をもつタンパク質)であるOATP2B1がスタチンのヒト筋細胞への蓄積を促進し,筋毒性を高めることが報告されています.

同様の結果が,ラットを用いてスタチンによる筋毒性の機序を検討した研究でも報告されており,OATPのアイソフォームであるOATP2B1OATP1A4スタチンによる筋毒性を促進し,横紋筋融解のリスクを増大させるようです.

おそらくスタチン間で発症率の差を作っているのは,このOATP2B1あるいはOATP1A4への親和性によると推察できます.


・スタチンの種類ごとの横紋筋融解症発症率を検討した研究はあるか?
ありました.CzirakyらのRCT473,343人を対象にした研究J Clin Lipidol. 2013;7(2):102–108. では,次のように報告されています.
・スタチン名(横紋筋融解症発症率)

・アトルバスタチン(0.0057%)
・プラバスタチン(0.010%)
・シンバスタチン(0.0055%)
・ロバスタチン(0.0038%)
・フルバスタチン(0.016%)
・ロスバスタチン(0.012%)
・セリバスタチン(0.085%)

このうち,セリバスタチンのみ統計的有意差がついて,発症率が高かったそうです.
ほかのスタチン間では,統計的には有意差はないと評価されていました.


【Clinical Pearl】
・スタチンによる横紋筋融解症の発症機序は,スタチン→OATPに作用→アイソフォームのOATP2B1やOATP1A4に作用→ユビキノン(コエンザイムQ)の産生低下→筋細胞のエネルギー産生阻害→筋細胞死と考えられている.

・脂溶性スタチンの方が水溶性スタチンよりも筋萎縮作用が強い(In vitro)

・OATP2B1やOATP1A4への親和性の差が,各スタチン間での発症率の差を作っていると考えられる.ただし,臨床的にはスタチン間で横紋筋融解症の発症率には差が無いと考えて良い.(セリバスタチンのみ有意に発症率が高い)

・横紋筋融解症の既往があるがスタチンを選択すべき症例で,よりローリスクとなるスタチンはプラバスタチンと考える.


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